BİYOLOJİK SAATLERİN FAYDALARI (devam)

Biyolojik saatlerin faydalarını genel olarak iki maddede özetleyebiliriz.

• Hayvanın faaliyetlerinin çevresi ile uyumlu halde süregitmesi

• Etkin işlev için, iç mekanizmaların eşzamanlı çalıştırılabilmesi.

Aşağıda bu konuyla ilgili bazı örnekler bulacaksınız:

Şekil 8: Kemancı yengeçlerde görülen sirkatidal ritim. Bu yengeçler, yaşadıkları sığ kıyı bölgelerinden alınıp laboratuardaki sabit koşullar altında yaşatılmaya başlandıklarında, lokomotor ritimleri yukarıdaki grafikte olduğu gibi bir serbest ritim gösterir. Bu ritmin, hayvanın yakalandığı yerdeki gel-git döngüsüne uygun olduğu ve laboratuar koşullarında dahi, bu ritmi aylarca devam ettirdiği gözlenmiştir. Suların çekilme vaktine denk gelen lokomotor faaliyet artışı, hayvanın avlanma saatlerini ayarlamak açısından önemlidir.

Şekil 9: Karınca aslanının çukur kazma aktivitesinde görülen sirkalunar ritim. Karınca aslanları, karıncaları yakalamk üzere toprağa çukur açarlar ve bu çukurlara düşen karıncalarla beslenirler. Yapılan çalışmalar, bu hayvanların tuzak çukurlarının çaplarının, ayın döngüsel evrelerine göre farklılık gösterdiğini ortaya koymuştur. Delikler, dolunayda en yüksek ortalama çapa ulaşırken, yeniayda deliklerin ortalama çapları küçülmektedir.

Şekil 10: Guillemot (C. columba) kuşlarında görülen yuvayı terk etme ritmi ve avlnma yüzdeleri arasında ilişkiler. Üstte, yavruların yuvayı terketme ritmi görülmekte. Günün belli bir saatinde yuvayı terk eden yavru sayısı en fazladır. Ortada ise, gün içinde avlanan yavru sayısı grafiğe dökülmüştür. Burada en fazla yavrunun, yuvayı en fazla terk etme saatlerinde avlandığı görülmektedir. En altta ise, bu dezavantaj gibi gözüken durumun avantajı ortaya çıkar: Hayvanlar ne kadar kalabalık olarak yuvadan çıkarlarsa, avcıları tarafından avlanma şansları (yüzdeleri) da o denli az olacaktır. Zira bu grafikte, yavruların ölüm yüzdesinin en düşük olduğu zaman, yuvayı terk eden yavru sayısının en yüksek olduğu saattir. Bu ritim, dolayısıyla, hayvanların türünü koruyabilmeleri için kullandıkları faydalı bir mekanizmadır.

KUŞ ve MEMELİLERDE SİRKADİAN RİTİM GÖSTEREN DAVRANIŞLAR

Tablo 3: Memeli ve kuşlarda, sirekadian ritim gösteren davranışlar. E: sirkadian ritim gösteriyor (evet), H: Göstermiyor (hayır)

Şekil 11: Linnaeus’un (1751) heliotropik çiçek saati. Linnaeus, heliotropik bitkiler üzerinde yaptığı çalışmalar sonucu, bu bitkilerin hepsinin, günün farklı saatlerinde ve oldukça hassas olarak açtıklarını keşfetmişti. Dolayısıyla, bu bitkilerin açma zamanlarını, 6:00-18:00 saatleri arasında böyle bir saat üzerine yerleştirerek, günün hangi saati olduğunu, o anda açan çiçek türüne göre bulabileceğini göstermiştir.

Şekil 12: İnsanın bir günü içerisinde önemli sirkadian ritim gösteren olaylar. Büyüme hormonu gecelri en yüksek seviyede iken, gündüz azalmaktadır. Plazma kortizol seviyesi de sabah saatlerinde azami miktarına ulaşır. Vücut ısısı, genel dalgalanmalar sayılmazsa, gündüz saatlerinde yüksek ve uykuda düşüktür. Potasyum ekskresyonu da gündüz saatlerinde artış göstermektedir.

Tablo 4: İnsanın 24 saati içerisinde, sirkadian ritim gösteren olaylara bağlı olarak önemli hadiseler.

SİRKADİAN SAATLERİN YERİ

Sirkadian saatlerin çalışması, vücutta belli bazı bölgelerin kontrolünde ise de, aslında tek hücreli canlılarda bile ritimlerin varlığı söz konusu olduğundan, biyolojik saatlerin hücre düzeyindeki osilasyonlarla (salınımlarla) düzenlendiği söylenebilir. Son yıllarda, özellikle meyve sinekleri (Drosophila) üzerinde yapılan çalışmalar, sirkadian ritimlerin doğası ve hücresel mekanizması konusunda bir çok bilinmeyeni gün ışığına çıkartmıştır.

Biyolojik ritimlerin temelini oluşturan mejkanizmalar hücresel düzeyde iş gördüğünden, hücre fonksiyonu üzerine etkili bir çok faktör, doğrudan ritimlere de etkir. Bunlardan en önemlileri, başta K+ ve Ca2+ olmak üzere, hücredeki başat fonksiyonları yürüten iyonların dengeleri ve hücrenin fonksiyonunu kontrol eden önemli birimlerinden biri olan hücre zarının yapısındaki değişmelerdir.

Organ düzeyinde sirkadian ritimlerin düzenlenmesinden, beyinde bulunan ve suprakiazmatik çekirdek (SCN) adı verilen yapı sorumludur (Şekil 13). Bu yapı, hippotalamusun ön kısmında, optik çaprazın (chiasma opticum) hemen üst kısmında yer alan bir hücre grubudur. Bu bölge, retinadan özel girişler aldığı gibi, başta epifiz (pineal) bezi olmak üzere, bir çok bölgeyle de doğrudan veya dolaylı ilişki içerisindedir (Şekil 14).
SCN'nin sirkadian ritimleri yönetmesi, özellikle yakın zamnlarda yapılan çalışmalarla kanıtlanmıştır. Başka ritim üreten bölgeler olsa da, SCN bir "üst saat" gibi iş görür e diğer ritmik fondiyon gösteren hücrelerin faaliyelerini düzenler. SCN'nin ritimleri düzenlediğine dair kanıtlar ise şöyle sıralanabilir:

•  İnv vitro (vücut dışı) SCN hücre kültürleri, sirkadian bir elektriksel ritme sahiptirler.

• SCN nakli (transplantasyonu) sonrası, alıcının ritmi, vericinin rtimine uyar.

• SCN'nin metabolik aktivitesi üzerine yapılan çalışmalarda, 2-deoksiglukoz enjeksiyonu ile, bu bölgenin glukoz kullanma miktarı ölçülmüştür. Glikoz kullanma, metabolik olarak aktif olmayla eşdeğer olduğundan, bu veriler, SCN'nin hangi durumlarda daha fazla aktif olduğunu göstermek bakımından önemlidir. Bu çalışmalar sonucunda SCN'nin, aydınlıkta (ışık varlığında) metabolik olarak aktif, karanlıkta ise nispeten inaktif olduğu anlaşılmıştır.

Şekil 13: (soldan sağa) Sincap maymunu, rhesus maymunu ve insandan alınmış frontal beyin kesitlerinde SCN bölgesinin görünümü. CHO: Optik çapraz, III: üçüncü beyin ventrikülü; SO: Supraoptik çekirdek; PA: Paraventriküler çekirdek.

Retina-SCN yolu:

SCN'nin ışıkla aktive olması, retinadan bu bölgeye bir bağlantı olamsını gerekli kılar. Zira yapılan çalışmalar, retinadaki bazı özel ışık algılayıcı hücrelerden çıkan ve optik yol dışında bir yolla SCN'ye ulaşan bir sinir demetinin varlığını göstermektedir. Bu yola "retinohipotalamik yol" adı verilmektedir.

Bunun yanında, retinadan SCN'ye bir de dolaylı yol bulunmaktadır. Bu yol, optik sinirle giden görme uyarılarının genikulat çekirdekler denen bölgelerdeki nöron ağları tarafından SCN'ye yönlendirilmesi sayesinde oluşur. Bu yolda kullanılan sinir ileti maddesinin nöropeptid Y olduğu ortaya konmuştur. Bu yollarla retinadaki ışık durumundan haberdar edilen SCN, Şekil 14'de gösterildiği gibi, diğer beyin bölgelerini uyararak, canlının vücut ritimlerini düzenlemesini sağlar.

Şekil 14: SCN'nin temel bağlantıları. RHT: Retinohipotalamik yol; PVN: Paraventriküler çekirdek; MFB: Medial ön beyin demeti; RF: Ağsı oluşum (reticular formation); SCG: Superior servikal ganglion; Pineal: Epifi bezi. Epifiz bezine gelen bu yol, özellikle melatonin salınımını düzenleyerek, genel vücut fonksiyonlarının sirkadian ritme göre düznelenmesini sağlar.

SCN üzerinde yapılan diğer çalışmalar, bu bölgenin çok sayıda sinir ileti maddesi içerdiğini belirlemiştir. Bu bölgede yer alan sinir ileti maddelerinden önemlileri: Nöropeptid Y, Vazopressin, Vazoaktif Intestinal Polipeptid (VIP), gonadotropin salgılatıcı hormonu (GnRH) ve somatostatindir.

Şekil 15: İnsanda suprakiazmatik çekirdeğin rolü, ışıkla aktivitesinin düzenlenmesi ve melatonin hormonunun salınımı üzerine etkileri.

Ritim düzenlenmesinde diğer muhtemel mekanizmalar:

Sirkadian ritimler sadece SCN veya epifiz bezi tarafından kontrol edilmezler. Son yıllarda gittikçe farklı mekanizmaların biyolojik ritimleri düzenlemekle görevli oldukları anlaşılmaya başlanmıştır. Bunların arasında, kan yoluyla etki edenler özellikle ilginçtir. Popliteal bölgeye ışık verilmesi sonucu, insanda biyolojik ritimlerin değiştiği gözlenmiştri. Bu durumda, henüz net bir biçime ortaya konmamış olsa da, kanda bulunan ve ışıkla karşılaştığında değişime uğrayan bir kan fotoreseptörünün varlığı düşünülmektedir.

Retina kaynaklı ritim düzenleme, körlerde de gerçekleşirilebilmektedir. Bu da, görme duyusundan bağımsız bir retina yolunun ritim düzenlemede görevli olduğunu göstermektedir.

Konuyla ilgili bir başka ilginç deneyin bulguları, Şekil 16'de gösterilmektedir. Burada, evcil bir serçenin gözlerine siyah lensler takılarak yapay olarak körleştirilmiş ve daha sonra bu hayvanın gösterdiği serbest ritim üzerine, deriden geçen ışığın etkileri araştırılmıştır. Hayvanın kuyruk bölgesinden tüylerin koparılması sonrasında serbest ritim sürecinde bir bozukluk gözlenmezken, kafa bölgesinden tüyler yolunduğunda, ritmin yine, dış ışık uyaranlarıyla eş zamanlı hale geldiği görülmektedir. Bundan sonra tüyler uzamaya başlandığında, ritim tekrar serbest hale gelir, tüylerin yine koparuılması ise bağlı ritme dönüş sağlar. Eğer, kafa derisine hint mürekkebi enjekte edilirse, hayvanın yine serbest ritim göstermeye başladığı, fakat kafa derisi cerrahi olarak uzaklaştırıldıktan sonra, ritimlerin tekrar bağlı hale geldiği de bulgular arasındadır. 

Şekil 16: Bir evcil serçe üzerinde yapılan deney. Ayrıntı için yukarıdaki metne bakınız.

Dolayısıyla bu çalışma sonucunda araştırıcılar, beyin yüzeyinde ışığa hassas reseptörler içeren bir bölgenin var olduğunu ve bu bölgeye gelen ışık bilgisinin, hayvanın gözleri kör dahi olsa, ritim düzenlemede iş görebileceğini öne sürmüşlerdir.

BİYOLOJİK SAATLERİN MOLEKÜLER MEKANİZMASI

Biyolojik saatler üzerine yapılan çalışmalar, hücre düzeyindeki riritmlerin varlığını ortaya koymaya başladığında beri, hücre içinde böyle bir ritim oluşturabilecek bir moleküler saat mekanizmasının bulunması için çok sayıda çalışma yapılmıştır. Henüz tam olarak aydınlatılamamış ve üzerinde halen yoğun olarak çalışıyor olsa da, hücresel düzeyde ritimlerin nasıl ayarlandığına dair moleküler ve genetik bir takım mekanizmalar ortaya çıkarılmaya başlanmıştır.

Ayrıntılı bir biçimde meyve sinekleri (Drosphila melanogaster) üzerinde yapılan çalışmalar, ritmin hücresel düzeydeki düzenlenmesi konusundaki temel genetik mekanizmanın ortaya çıkmasını sağlamıştır. Buna göre meyve sineklerinde ilk önce, mutasyonu sonucu hayvanlarda günlük ritimlere uyma davranışının ortadan kalktığı bir gen tesbit edilmiş ve bu gene per (periyod'dan) adı verilmiştir. Per geninin ürünleri, hem ritmi oluşturmakta, hem de ritmin hızını belirlemektedir. Daha sonra keşfedilen bir başka gen ise tim (timeless) olarak adlandırılmıştır. Bu genin ürünleri de yine sirkadian ritmin oluşabilmesi için gereklidir. Bu ki genin ürünü olan PER ve TIM proteinleri, zaman oluşturucu bir kimyasal geri-besleme devresi gibi davranarak, hücresel ritmin düzenlenmesi için gereken metabolik uyarlamaların gerçekleştirilmesi için bir anahtar gibi iş görürler.

Hücresel saatin mekanizması; PER ve TIM proteinleri: Meyve sineği ışığa maruz kaldığında, sineklerin beyin hücrelerinde bulunan PER-TIM protein bileşkeleri birbirlerinden ayrılarak, PER ve TIM proteinleri şeklinde dağılmaya başlarlar. PER-TIM kompleksi, PER ve TIM proteinlerini kodlayan per ve tim genlerinin aktivitesini baskılamak gibi bir role sahiptir. Işıkla karşılaşılan bu saati sabah olarak kabul edersek, öğle saatleri civarında PER ve TIM proteinleri tamamen dağılmaya başladığında, CYCLE ve CLOCK adındaki diğer iki proteninin hücre içinde artma dönemi başlar. Bu iki protein birleşip bir kompleks yaparlar ve bu kompleks, per ve tim genlerini aktifleyerek PER ve TIM proteinlerinin yapılmasını başlatır. Bu yapım işlemi, akşam saatlerinde gereken derişimde PER-TIM kompleksinin oluşumu ile devam eder. Gece saatlerinde, PER-TIM kompleksleri hücre çekirdeğinde, CLOCK ve CYCLE proteinlerini üreten genlerin aktivitelerini baskılarlar. Bu baskılama, CYCLE-CLOCK kompleksi PER ve TIM proteinlerinin yapımını başlattığından, PER ve TIM proteinlerinin kendi üretimlerini baskılaması anlamına gelir. Sabah saatlerinde ışığın etkisiyle PER-TIM komplekslerinin yine parçalanmaya başlaması, döngüyü yeniden başlatır (Şekil 17). Bu temel mekanizma, memeliler ve insan da dahil olmak üzere, bir çok canlıda ortak bir temel mekanizmadır. İnsanda bir kaç farklı protein ve gen ilave olarak bu sisteme katılmaktadır. Fakat kesin mekanizma henüz tam anlamıyla açıklığa kavuşturulamamıştır.

Şekil 17: Biyolojik saatlerin temel moleküler mekanizması. Ayrıntılar için yukarıdaki metne bakınız.

Şekil 18: Meyve sineklerinde biyolojik ritim araştırmaları için kullanılan düzenek. Düzenekte, bir kızılötesi ışın, tüpün içinde bulunan meyve sineğinin hareketlerini bilgisayara kaydetek amacıyla kullanılmaktadır. Sinek ışını her geçtiğinde, bu hareket kaydedilmekte ve bu kayıtlar, lokomotor aktivitenin bir ölçüsü olarak, hareketlerin rtimini belirlemekte kullanılmaktadır (Scientific American, Mart 2000, Young, M.W. The tick-tock of the biological clock)

MELATONİN ve SİRKADİAN RİTİMLER

Melatonin pineal bezden salınan en önemli hormondur. Temelde, puberteyi düzenleme ve pigmentasyonun kontrolü gibi işlevleri bilinmektedir. İnsanda geceleri daha fazla salgılanan melatoninin salınımı, ışık varlığında inhibe olur veya azalır. Kısa süreli parlak ışığa maruz kalmanın da melatonin salınımını durdurduğu bilinmektedir. Hamsterlerde 1ms süreyle 0,1 lüks şiddetinde ışık verilmesi, melatonin salınımını inhibe eder. Fakat bu tip bir duyarlılık insanda gözlenmez.

Melatonin hormonunun bir başka özelliği, mevsimlere bağlı gece uzunluğu ile ilişkili olarak da salınımında gözlenen değişikliklerdir. Günlerin uzun gecelerin kısa olduğu yaz dönemlerinde melatonin salınımı daha kısa sürer. Böylece melatonin bir mevsim habercisi gibi de davranır. 

İnsanda, uykudan uyanmadan 3 saat önce bir ışık pulsuna maruz kalma, sirkadian ritimlerde evre kaymalarına neden olur ki, bu da melatonin salgılanması ile ilişkilidir.

Şekil 19: Melatonin salınımının gün uzunluğuna bağlı olarak yıl içinde gösterdiği değişiklikler.

Melatoninin fonksiyonları halen kesin olarak anlaşılamamış olmakla birlikte, biyolojik ritimlerin kontrolünde önemli bir aracı olduğu düşünülmektedir.

KAYNAKLAR:

Bunney, W.E., Bunney, B.G. (2000) Molecular Clock genes in Man and Lower Animals: Possible Implications for Circadian Abnormalities in Depression. Neuropsychopharmacology, 22(4): 335-345

Young, M.V. (2000) The Tick-Tock of the Biological Clock. Scientific American, March 2000: 64-71.

Nelson, R.J. (2000) An Introduction to Behavioral Endocrinology. ISBN: 0-87893-616-5